Uspořádání pražského železničního uzlu bylo ve 20. letech 20. století, a to i díky vzniku Československa a Velké Prahy, velké téma. Řešila se nejen osobní, ale i nákladní doprava, pro život města neméně důležitá, a také jejich vzájemné oddělení. Koncepční práce vyústily ve zpracování Dispozičního plánu budoucích železničních úprav v Praze, schváleného v roce 1927 Státní regulační komisí. Pro zásobování Prahy měla sloužit nová nákladová nádraží na Žižkově, Červeném vrchu, Vypichu, Pankráci a v Ďáblicích, respektive na Střížkově. Pro nákladní dopravu měla být rozšířena také nádraží na Rohanském ostrově (Denisovo nádraží), v Malešicích, Libni a ve Vysočanech, svou nezastupitelnou úlohu měla dále sehrávat také nádraží v Bubnech a na Smíchově.

Z historie už víme, že jediné nové nákladové nádraží vzniklo na Žižkově, přestože leželo na katastru Strašnic. V době koncepčních prací bylo nazývané také Horní Stromka.

Stavba byla zahájena v roce 1931, vlastní provoz pak 1. března 1936 včetně spojovací tratě do výhybny, později stanice v Malešicích. Kolejiště nákladového nádraží bylo navrženo jako hlavové. Na severním okraji bylo pět vjezdových a odjezdových kolejí, odkud se přes výtažnou kolej posunovalo do několika kolejových svazků k rampám a volným skládkám. Celkově mělo nádraží přes pět desítek kusých kolejí. Uprostřed kolejiště byla umístěna budova ve tvaru U ve stylu funkcionalismu. V čele směrem do ulice byla administrativní budova, podél kusých kolejí pak dvě ramena patrových skladišť a mezi nimi střední rampa s výtahy propojujícími přes mosty obě skladiště. Severní budova skladiště sloužila pro podej zboží na dráhu, jižní pro výdej. Jižní křídlo bylo delší, protože do Prahy se více zboží přiváželo, než odváželo. Obě křídla skladišť měla dvě patra, dva suterény a v přízemí byly kryté rampy na jedné straně u kolejí, na druhé straně pro automobily. Skladiště byla vybavena i pro strojní chlazení potravin. Unikátní koncepci nádraží navrhl Miroslav Chlumecký, autor zmíněného Dispozičního plánu, projekt budovy zpracovali Karel Caivas a Vladimír Weiss.

Nákladové nádraží Praha-Žižkov sloužilo v plné síle až do 90. let, kdy vlivem globalizace trhu a přesměrování dodavatelských řetězců přestávala být železniční nákladní doprava postupně využívána. Konec provozu přišel v roce 2002 s výjimkou kontejnerového překladiště, které bylo obsluhováno až do posledního dne roku 2015. V roce 2013 získala budova nádraží po deseti letech vášnivých diskusí památkovou ochranu. V rozsáhlém areálu nyní vzniká nová čtvrť určená zejména pro bydlení. Pro unikátní nádražní budovu se plánuje konverze na řadu funkcí spojených se životem nové pražské čtvrti.